NAT2 (857G>A), поліморфізм в гені N-ацетил трансферази

Дослідження поліморфізмів гена NAT2 – це молекулярно-генетичний аналіз, спрямований на виявлення специфічних варіантів у гені N-ацетилтрансферази 2. Тест проводиться методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з подальшою детекцією результатів. Дослідження включає визначення чотирьох клінічно значущих поліморфізмів:

• NAT2 (857G>A) – заміна гуаніну на аденін у позиції 857, що призводить до заміни гліцину на глутамінову кислоту в позиції 286 білка (p.Gly286Glu)
• NAT2 (803A>G) – заміна аденіну на гуанін у позиції 803, що призводить до заміни лізину на аргінін у позиції 268 білка (p.Arg268Lys)
• NAT2*5A (481C>T) – заміна цитозину на тимін у позиції 481, що є “тихою” мутацією і не змінює амінокислоту лейцин у позиції 161 (p.Leu161Leu)
• NAT2*6B (590G>A) – заміна гуаніну на аденін у позиції 590, що призводить до заміни аргініну на глутамін у позиції 197 білка (p.Arg197Gln)

Матеріалом для дослідження служить периферична венозна кров, яка забирається в пробірку з ЕДТА. Виділення ДНК проводиться стандартними методами, а аналіз поліморфізмів – за допомогою ПЛР у реальному часі з використанням специфічних праймерів та зондів.

Клінічне значення тесту

Дослідження поліморфізмів гена NAT2 має важливе клінічне значення для визначення індивідуального фенотипу ацетилювання та оцінки ризику розвитку різних захворювань:

• Ген NAT2 кодує фермент N-ацетилтрансферазу 2, який відповідає за метаболізм ароматичних амінів, гідразинів та деяких лікарських препаратів (ізоніазид, сульфаніламіди, кофеїн)
• Поліморфізми гена NAT2 визначають швидкість ацетилювання та поділяють людей на “швидких” та “повільних” ацетиляторів
• Повільні ацетилятори мають підвищений ризик розвитку побічних ефектів при прийомі певних лікарських засобів через їх повільний метаболізм
• Швидкі ацетилятори можуть потребувати вищих доз препаратів для досягнення терапевтичного ефекту
• Поліморфізми NAT2 асоціюються з ризиком розвитку гострого лімфобластного лейкозу у дітей
• Повільні ацетилятори мають підвищений ризик розвитку деяких видів раку, включаючи рак сечового міхура, колоректальний рак та рак молочної залози

Алель NAT24 вважається “диким типом” і асоціюється зі швидким ацетилюванням, тоді як алелі NAT25, NAT26 та NAT27 є мутантними і пов’язані з повільним ацетилюванням.

Показання для проведення тесту

Основними показаннями для проведення дослідження поліморфізмів гена NAT2 є:

• Персоналізація дозування лікарських препаратів, що метаболізуються N-ацетилтрансферазою 2 (ізоніазид, сульфаніламіди, гідралазин)
• Оцінка ризику розвитку побічних ефектів при призначенні певних лікарських засобів
• Підбір оптимальної дози протитуберкульозних препаратів
• Оцінка індивідуальної чутливості до канцерогенів навколишнього середовища
• Визначення генетичної схильності до онкологічних захворювань
• Персоналізація профілактичних заходів при професійному контакті з ароматичними амінами
• Оцінка ризику розвитку гострого лімфобластного лейкозу у дітей
• Дослідження в рамках фармакогенетичного тестування

Інтерпретація результатів

Результати дослідження поліморфізмів гена NAT2 інтерпретуються залежно від виявленого генотипу:

NAT2 (857G>A):

• GG – нормальний генотип (дикий тип)
• GA – гетерозиготний варіант
• AA – гомозиготний варіант за мутацією

Наявність алеля A пов’язана з повільним ацетилюванням та підвищеним ризиком розвитку гострого лімфобластного лейкозу у дітей.

NAT2 (803A>G):

• AA – нормальний генотип
• AG – гетерозиготний варіант
• GG – гомозиготний варіант за мутацією

Алель G асоціюється зі швидким ацетилюванням та може мати захисний ефект щодо розвитку гострого лімфобластного лейкозу.

NAT2*5A (481C>T):

• CC – нормальний генотип
• CT – гетерозиготний варіант
• TT – гомозиготний варіант за мутацією

Поліморфізм 481C>T є “тихою” мутацією, але в комбінації з іншими поліморфізмами може впливати на активність ферменту.

NAT2*6B (590G>A):

• GG – нормальний генотип
• GA – гетерозиготний варіант
• AA – гомозиготний варіант за мутацією

Алель A пов’язаний зі зниженою активністю ферменту та повільним ацетилюванням.

Комбінації різних поліморфізмів формують гаплотипи, які визначають фенотип ацетилювання:

• Швидкі ацетилятори: носії двох функціональних алелів (наприклад, NAT2*4)
• Проміжні ацетилятори: носії одного функціонального та одного нефункціонального алеля
• Повільні ацетилятори: носії двох нефункціональних алелів (наприклад, NAT25, NAT26, NAT2*7)

Лікарі яких спеціальностей призначають цей тест найбільш часто

Дослідження поліморфізмів гена NAT2 найчастіше призначають лікарі таких спеціальностей:

• Клінічні фармакологи (для оптимізації лікарської терапії)
• Фтизіатри (при лікуванні туберкульозу ізоніазидом)
• Онкологи (для оцінки ризику розвитку онкологічних захворювань)
• Гематологи (при лікуванні лейкозів)
• Генетики (для комплексної оцінки генетичних ризиків)
• Гастроентерологи (при запальних захворюваннях кишечника)
• Дерматологи (при лікуванні сульфаніламідами)
• Сімейні лікарі (для персоналізованого підходу до лікування)